癌症治療的有效解題思路——清華大學藥學院廖學斌課題組合作揭示HPK1可成為T細胞免疫療法的靶點


清華新聞網9月7日電 近期,清華大學藥學院廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作發現造血祖細胞激酶1(HPK1)通過有效調控T細胞功能,可成為T細胞免疫治療的藥物靶點。該工作是提高T細胞療法抗腫瘤療效的關鍵,為癌症治療提供了有效思路。

抑制T細胞衰竭提高T細胞功能,是提高T細胞療法抗腫瘤療效的關鍵

以T細胞為基礎的細胞療法是癌症過繼免疫治療方案中有前景的新方法(Waldman et al., 2020)。雖然靶向CD19的嵌合抗原受體(CARs)在血液惡性腫瘤中介導了有效的抗腫瘤應答。然而,在許多方面,CAR-T細胞和其他形式的過繼性T細胞轉移方案(ACT)仍處於早期階段。臨牀試驗已經充分證實早期T細胞障礙是限制T細胞療法抗腫瘤功效的主要因素,因此,找到在腫瘤微環境(TME)中調控T細胞功能障礙的關鍵信號通路,通過調控影響T細胞功能障礙的信號通路改善T細胞的功能,從而增強其抗腫瘤作用,是提高T細胞療法抗腫瘤療效的關鍵(Fraietta et al., 2018; Mann and Kaech, 2019)。

造血祖細胞激酶1(HPK1)是目前已知的對T細胞功能具有關鍵調控作用的激酶,然而,它是否可以調控T細胞的分化以及發揮作用的分子機制現在並不清楚(Sawasdikosol et al., 2012)。在T細胞表面受體(TCR)被激活後,胞漿中的HPK1會募集到細胞膜表面,與不同的銜接蛋白結合,從而參與對不同信號通路及轉錄因子的調控(Boomer and Tan, 2005)。那麼,調控T細胞的衰竭的關鍵轉錄因子有哪些?HPK1是否調控這些轉錄因子的表達?HPK1是否通過調控T細胞衰竭影響了機體的抗腫瘤免疫效應?

造血祖細胞激酶1(HPK1)真的是有效調控T細胞的關鍵靶點麼?

帶着以上關鍵性問題,研究人員進行了以下重要研究工作。

研究階段一:研究團隊首先證明了HPK1的表達水平與病人腫瘤浸潤T細胞衰竭正相關性,以及HPK1表達與癌症患者較差生存率之間的負相關性。接下來,通過對小鼠B16腫瘤浸潤的各種免疫細胞進行了分析研究,確定了T細胞為HPK1抗腫瘤功能的主要效應靶細胞,HPK1是調控腫瘤浸潤T細胞功能的關鍵激酶。通過對WT和MAP4K1KO腫瘤浸潤T細胞的轉錄和蛋白表達譜分析,發現Blimp1是HPK1調控T細胞功能的靶基因,且HPK1通過NF-κB-Blimp1信號軸介導腫瘤浸潤T功能障礙(Th1無反應,活化誘導T細胞死亡(AICD)、衰竭)。

A.BCMA CAR的結構示意圖;B.BCMA CAR-T細胞體外殺傷力檢測;C.人源多發性骨髓瘤異種移植模型(Patient-Derived tumor Xenograft,PDX)構建示意圖;D. BCMA CAR-T細胞小鼠體內抗腫瘤效應。

研究階段二:探討了HPK1對CAR-T細胞功能的調控,在CD19+,Her2+及BCMA+腫瘤模型中發現與WT或PD-1敲除的CAR-T細胞相比,HPK1敲除的CAR-T細胞具有更強的抗腫瘤效應:細胞耗竭程度降低、更低的毒性、更長的持續性、增加的浸潤性。

研究階段三:在確定了HPK1在調控T細胞抗腫瘤反應中的作用後,篩選和驗證了活性很高的HPK1小分子抑制劑及其相應的PROTACs,並發現HPK1激酶小分子抑制劑及靶向HPK1的PROTACs可通過提高小鼠的抗腫瘤免疫反應,從而抑制腫瘤的生長。

綜上所述,研究團隊首先對HPK1調控T細胞衰竭及其相關機制進行了全面的研究。首次提出了HPK1通過NF-κB-Blimp1信號軸調控T細胞的功能,研發篩選出了了HPK1激酶小分子抑制劑及其相應的PROTACs,並闡明瞭HPK1是調控CAR-T細胞療效的關鍵激酶,且利用Crispr/Cas9技術製備的CD19 HPK1KOCAR-T細胞已經開始用於臨牀試驗(NCT04037566),這是全球第二個通過基因編輯提高T細胞功能的臨牀探索(第一個是通過敲除T細胞的PD-1開展的臨牀研究)。該項工作不僅證實了HPK1可成為T細胞抗腫瘤免疫療法的藥物研發靶點,還具有以下獨特優點:1)HPK1編輯的CAR-T是新一代腫瘤免疫細胞治療的可能代表;2)與PD-1相比,HPK1可能是更好的腫瘤免疫治療的靶點;3)除了CD19+和BCMA+的血液腫瘤外,HPK1編輯的CAR-T在Her2+的實體瘤中也具有大大增加CAR-T細胞浸潤的能力。

該研究成果已於2020年8月28日在《癌症細胞》(Cancer Cell)雜誌上發表題為“造血祖細胞激酶1 (HPK1)通過有效調控T細胞功能,成為T細胞免疫治療的藥物靶點(Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies)”的文章。

本文的共同通訊作者為清華大學藥學院廖學斌教授和中山大學魏來教授。清華大學生命學院已畢業博士生司靜文、藥學院已畢業博士生史湘君、藥學院2017級在讀博士生孫淑豪以及中山大學研究助理鄒斌為該文章共同第一作者。本研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、清華大學藥學院技術平台、清華-北大生命聯合中心、北京市人腦保護高精尖中心以及珠海宇繁與西安宇繁生物科技有限責任公司的支持。

原文鏈接://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.001.

供稿:藥學院

編輯:李華山

審核:程曦

2020年09月07日 16:19:12  清華新聞網

更多 ›圖説清華

最新更新